A -) ETATS-UNIS :
- L 'équipe du Pr NUSSBAUM (qui a été le premier à s'engager dans la recherche) du National Institute Health de Bethesda dans le Maryland USA, a montré que les lignes cellulaires d'échantillons de peaudesindividus atteints du Syndrome de Lowe manifestent une insuffisance d'une enzyme appelée :
phosphatidylinositol 4,5 - biphosphate 5 phosphatase.
Cette découverte signifie, qu'un test biochimique par prélèvement de peau, permet de diagnostiquer si un enfant est atteint de la maladie.
- Actuellement quatre équipes de chercheurs travaillent aux Etats Unis sur le syndrome de Lowe, toutes ces équipes travaillent à une meilleure compréhension des mécanismes de la maladie et notamment à la fonction et la localisation d'une protéine OCRL1 et de l'ensyme PIP2 qui jouent un rôle essentiel dans la cellule et sont directement impliquées dans la mutation du gène.
L'équipe du Pr NUSSBAUM travaille sur ces deux aspects mais aussi sur l'amélioration de la qualité du diagnostic et du conseil génétique.
Deux autre équipes ont entamé de nouvelles recherches:
La première sur la connaissance du métabolisme du PIP2 .
La deuxième sur l'étude d'un modèle animal, le vers "C élégance" qui a l'avantage de ne posséder que 1000 cellules.
Une quatrième équipe mène un travail plus spécifique sur les cellules rénales qui devrait permettre de confirmer la localisation précise de la protéine OCRL1 dans la cellule et mieux comprendre l'interaction entre la protéine et le problème de la tubolopathie.
Des recherches sont égalemment menées en Angleterre .
B -) FRANCE :
Projets de recherches en cours :
L'Agence Nationale Pour La recherche(ANR) est un organisme crée en 2005 par le Ministère de la Recherche qui est chargé du financement d'une partie importante de la recherche en FRANCE. Ce financement se fait sous forme d'appels d'offre suivis par une sélection(voir http://www.gip-anr.fr ). En 2005, un des appels d'offre s'intitulait « ProgrammeMaladiesRares » et géré par l'Institut des Maladies Rares qui s'occupait déjà du programme « Réseaux Maladies Rares » et grâce auquel l'ASL avait obtenu un financement pour les années 2003-2004.
C'est dans ce cadre qu'un projet intitulé « Etudes physiopathologiques du syndrome de Lowe et de la maladie de Dent, deux entités cliniques partageant une base moléculaire commune » a été déposé le 30 juin 2005. Outre des équipes qui s'intéressent au syndrome de Lowe, ce projet comprend également des équipes qui s'intéressent à la maladie de Dent car des travaux récents publiés en 2005 ont montré que le gène OCRL1 responsable du syndrome de Lowe pouvait également être responsable de la maladie de Dent pour une partie des patients atteints de cette maladie. Le syndrome de Lowe et la maladie de Dent sont des maladies rares liées à l'X, considérées jusqu'à présent comme distinctes sur le plan clinique et génétique. Le syndrome de Lowe, associant cataracte néonatale, retard mental et syndrome de Fanconi, est dû à des mutations du gène OCRL1 codant pour une phosphoinositide phosphatase alors que la maladie de Dent, trouble purement rénal associant protéinurie, hypercalciurie et lithiase est souvent lié à des mutations du gène CLNC5 qui code pour un canal chlore mais des mutations d'OCRL1 ont été récemment observées chez des malades de Dent sans mutation de CLNC5.
Répondant aux recommandations de l'appel d'offre qui favorisait les projets associant plusieurs équipes menant des travaux complémentaires, le projet du Pr LUNARDI associait 4 équipes , une équipe »clinique » regroupant les cliniciens et généticiensqui assurent le diagnostique et le suivi des patients, et 3 équipes de « fondamentalistes »: l'équipe du de Gérard GACON(IFR INSERM-Cochin), l'équipe de Bruno GOUD(UMR CNRS Institut Curie) et celle de de Jacques TEULON(UMR CNRS, Université Paris VI).
En octobre 2005, nous avons eu le plaisir d'apprendre qu'après examen par des experts français et étrangers, le projet était parmi les 30 retenus (sur un total de de près de 200 déposé!)et qu'il serait financé à hauteur de 440.000 euros sur une période de 3 ans (2006-2008). La moitié de ce financement est destiné aux recherche de deux chercheurs (doctorant et post-doctorant).
Le programme de J. Teulon, est d'étudier comment les mutations de CIC5 affectent les propriétés de transport , la localisation subcellulaire et l'endocytose dans les cellules du tubule proximal. De plus, des tentatives seront faites pour corriger pharmacologiquement le perturbations du trafic de la protéine. Ce groupe devrait ainsi déterminer les caractéristiques fonctionnels de CIC nécessaires à l'endocytose et illustrer la possibilité de correction de mutants présentant des défauts de trafic.
Le groupe de G. Gacon a récemment démontré que OCRL1 peut être « transloquée » à la menbrane plasmique en liant la GTPase Rac activée via son domaine Rho GAP. Un défaut d'OCRL1 pourrait induire à la fois une dérégulation de Rac et une Accumulation de PIP2, altérant la polymérisation de l'Actine membranaire et les fonctions qui lui sont liées. Sera étudiée en particulier la Cofiline, activateur de la dépolymérisation de l'Actine, dont l'activité est régulé » par Rac et PIP2 et qui régule également CIC5. Il cherche également à obtenir, par interférene ARN, des modèles cellulaires d'autres tissus cibles du syndrome de Lowe( cristallin, système nerveux).
Le groupe B. Goud a démontré récemment une interaction entre OCRL1 et les GTPases Rab5 et Rab6, impliquées comme tous les membres de la famille Rab dans différents aspects du transport des vésicules. Rab5 localisée à la membrane plasmique, au niveau des vésicules à clathrine et des endozomes est impliqué dans les étapes précoces de l'endocytose et la fusion des endozomes. Le projet du groupe est d'analyser les effets de Rab5 sur la localisation subcellulaire et l'activité phosphatase d'OCRL1 et d'étudier le rôle d'OCRL1 dans l'endocytose.
Le réseau bioclinique coordonné par J. Lunardi permettra le transfert des nouvelles connaissances des maladies vers les patients et d'obtenir les données matérielles biologiques indispensable pour le développement des différnts programmes de recherche fondamentales. Ces travaux devraient permettre de comprendre, en particulier au niveau du tubule rénal, les relations entre endocytose via CIC5, phosphoinositides via OCRL1 et polymérisation de l'Actine et d'arriver à une meilleur connaissance de la physiopathologie moléculaire des deux maladies, élément essentiel au développement de stratégies thérapeutiques rationnelles.
Le conseil scientifique s'est réuni le 9 décembre 2005 sous la présidence du Pr Michel Broyer, afin de statuer sur le dossier de demande de subventions 2005-2006 en co-financement avec la FMO déposé par Olivier Dorseuil chargé de recherche à l'INSERM, sous la direction du Dr Gacon. Ce dossier à reçu un avis très favorable. Antérieurement Il avait été soumis à l'avis du conseil d'administration de la FMO qui a émis un avis favorable pour un co-financement sous réserve de disposer des ressources suffisantes. Dans le cas de la non participation financière de la FMO, l'ASL s'engage à financer le projet dans sa globalité soit un montant de 16.000 euros. Ce projet s'inscrit dans la continuité du programme de recherche OCRL1- GTPases Rho en cours depuis plusieurs années et porte sur : »OCRL1 GTPases Rho et syndrome de Lowe : études moléculaires et cellulaires dans les modèles normaux et pathologiques ».
Nous rappelons les travaux entrepris par le Dr Geneviève Baujat dans le cadre de la création d'un registre national de patients Français atteints du syndrome de Lowe. Elle présente les résultats préliminaires d'une enquête transversale effectuée à partir des dossiers de ces mêmes patients français. (Ce document est joint au journal des familles des enfants atteints du syndrome de Lowe).
Assemblée Générale de Mai 2006 à Nouan le Fuzelier :
Point sur les recherches en cours :
En l'absence du Pr Lunardi, un bilan du développement des activités de diagnostic et de recherche sur le syndrome de Lowe a été présenté par le Dr Gacon.Le laboratoire de Biochimie et Génétique Moléculaire du CHU de Grenoble, dirigé par le Pr Joel Lunardi est l'un des rares centres mondiaux à pratiquer le diagnostic génétique et biochimique du syndrome de Lowe. L'analyse du gène OCRL1 a permis de mettre en évidence quatre vingt seize mutations différentes chez des sujets présentant les symptômes du syndrome de Lowe, issus de cent trente cinq familles (quatre vingt neuf familles françaises et quarante six d'autres origines). Le diagnostic biochimique, par dosage de l'activité enzymatique de la protéine sur des fibroblastes cutanés en culture, a été pratiqué chez vingt trois patients atteints ou suspectés de syndrome de Lowe: une importante baisse de l'activité confirmant l'existence d'une mutation du gène OCRL1 a été observée chez seize patients ; les sept patients chez lesquels aucune mutation n'avait été identifiée par l'analyse du gène, n'ont montré aucun déficit de l'activité enzymatique. Chez des patients atteints de maladie de Dent, une maladie rénale voisine de celle du syndrome de Lowe mais sans autres symptômes associés, une mutation du gène OCRL1 a pu être mise en évidence chez trois des dix sept familles testées. Ces résultats qui sont en accord avec une première observation publiée en 2005 par une équipe anglo-saxonne, confirment que les mutations du gène OCRL1 peuvent conduire à des atteintes de gravité variable et qu'il existe notamment des recoupements entre syndrome de Lowe et maladie de Dent; ils soulignent l'intérêt d'une recherche d'anomalies du gène OCRL1 chez des patients présentant des formes incomplètes de syndrome de Lowe et confirment l'existence d'une modulation de la gravité de la maladie par des mécanismes compensateurs qui restent à élucider.A coté des activités de diagnostic moléculaire du syndrome de Lowe et de la prise en charge des patients, il s'est organisé en France au cours des dernières années, avec le soutien de l'association, un réseau de laboratoires de recherche s'intéressant à la fonction de la protéine OCRL1 et aux mécanismes moléculaires du syndrome de Lowe. Ces laboratoires viennent d' obtenir de l'Agence Nationale de la Recherche le financement d'un programme de recherche intitulé "Etudes physiopathologiques du syndrome de Lowe et de la maladie de Dent, deux entités cliniques partageant une base moléculaire commune?". Ce programme , coordonné par le Pr J.Lunardi, comporte la construction d'une base de données regroupant les éléments cliniques, biologiques et génétiques sur les cas de syndrome de Lowe diagnostiqués en France (-notamment les données de l'enquête rétrospective réalisée par le Dr G. Baujat), le développement d'une banque de ressources biologiques, et la réalisation de projets de recherche biologique dans trois laboratoires partenaires (Dr G.Gacon à l'Institut Cochin ; Dr B.Goud à l'Institut Curie; Dr J.Teulon à l 'Institut des Cordeliers).
Etude rétrospective d’une cohorte de 49 patients porteurs d’un syndrome de Lowe
Le syndrome oculo-cérébro-rénal de Lowe a été décrit et nommé par les Drs Lowe, Terrey et MacLachan en 1952. Quarante ans plus tard, le gène responsable de cette pathologie a été mis en évidence. Ce gène OCRL1 est localisé sur le chromosome X, expliquant la transmission de l’anomalie par les mères, porteuses silencieuses, à leurs seuls garçons. Ce gène code une protéine localisée dans le réseau Golgien. Cette protéine est impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires dont le transport vésiculaire et la signalisation intracellulaire. De nombreuses mutations du gène OCRL1 ont été décrites à ce jour et peu sont récurrentes. Environ deux tiers des mutations sont transmises par des mères conductrices (formes potentiellement familiales) et un tiers des mutations surviennent de novo (formes isolées dans la famille, avec le risque de récurrence quasi nulle). Une mosaïque germinale a été décrite dans deux cas de la série de 44 familles étudiées par l’équipe de Grenoble.
Sur le plan clinique, le SL touche différents organes. Les signes majeurs, théoriquement constants, sont l’atteinte rénale, la cataracte congénitale et l’atteinte du système nerveux. D’autres atteintes apparaissent de façon variable comme le retard de croissance, des anomalies orthopédiques ou cutanées. le nombreuses avancées dans la compréhension des mécanismes moléculaires et biochimiques impliqués dans ce syndrome ont marqués ces dernières années. Beaucoup de progrès ont été effectué depuis 12 ans avec notamment la possibilité de faire un diagnostic moléculaire aussi bien en posnatal qu’en anténatal. La détection des femmes porteuses de la mutation par l’examen de la chambre antérieur à la lampe à fente est validée, même s’il existe un certain taux de faux positifs et négatifs. Il reste néanmoins encore un large fossé entre ces connaissances et la compréhension de la pathogénie de ce syndrome. Le réseau français du syndrome de Lowe a été constitué en 2002 dans le but d’approfondir les recherches génétiques, cellulaires et cliniques de cette pathologie. Ce réseau est coordonné par le Professeur Lunardi (Centre Hospitalier et Universitaire de Grenoble) et comprend différentes équipes partenaires, scientifiques et médicales. Ce projet a bénéficié d’un financement par le GIS-Maladies Rares de l’INSERM (appel d’offres 2002) ainsi que de l’aide de l’association des parents des patients porteurs d’un syndrome de Lowe, l’ASL. La création d’un registre national des patients français atteints d’un syndrome de Lowe avait pour premier objectif de décrire les profils cliniques et paracliniques (génétiques, biologie standard et imagerie) des patients. La mise en place du registre a eu également pour objectif de créer des liens entre les cliniciens impliqués et de leur donner la possibilité, à terme, d’élaborer des protocoles communs d’évaluation, de suivi et de traitement pour la majorité des patients inclus. Nous présentons ici les résultats de l’enquête descriptive transversale rétrospective effectuée à partir des dossiers d’une cohorte de 49 patients français atteints du SL.
Cette enquête a été réalisée entre janvier 2004 et janvier 2005 par un médecin enquêteur se déplaçant dans les centres médicaux où sont suivis les patients. Un questionnaire a été rempli grâce à l’aide des médecins référents et par la consultation des dossiers médicaux. Les données de ce questionnaire comprennent d’une part les items médicaux classiques d’autre part les étapes essentielles du développement de l’enfant et le retentissement familial éducatif et financier des difficultés. Cette dernière partie a été complétée, pour environ la moitié des dossiers, après un entretien téléphonique avec les familles.En janvier 2005, 49 patients ont été inclus dans le registre. Ces patients sont suivis dans 26 centres médicaux différents. Ils sont nés il y a en moyenne 19 ans (2 à 50 ans). Ces patients proviennent de 44 familles différentes, originaires d’Europe pour 39 d’entre elles ou du Maghreb pour les 5 autres (Maroc : 3, Algérie : 1, Tunisie : 1). Trois familles ont deux enfants atteints et 1 famille a trois enfants atteints (dont un seul est inclu dans ce registre). Une mutation du gène OCRL1 a été recherchée et retrouvée chez 44 d’entre eux (90%). La mutation a été retrouvée chez la mère dans 27 cas (60%), dans 6 cas le statut de la mère n’a pu être déterminé du fait d’une délétion intragénique chez son enfant. Ces enfants sont nés après une grossesse normale dans 93 % des cas documentés (37/44). Dans 36 cas, les données échographiques anténatales ont été notées et, parmi elles, ont été recensées 3 cas d’excès de liquide amniotique, 1 cas de cataracte et 2 cas de malposition fœtale. Deux fois, l’alpha-foetoprotéine a été dosée et retrouvée élevée. Les enfants sont nés à terme [en moyenne à 39 semaines d’aménorrhée (SA) et 2 jours, de 33 à 42 SA] avec des paramètres de naissance normaux (moyennes : poids 3261 g, taille 51 cm et périmètre crânien 34,5 cm). Plusieurs types de difficultés néonatales, parfois associées, ont motivé une hospitalisation prolongée en néonatalogie : hypotonie et suspicion de pathologie congénitale (16 cas), difficultés alimentaires (10 cas), suspicion d’infection maternofoetale (3 cas) et purpura thrombopénique (insuffisance du nombre de plaquette, 1 cas). Le diagnostic a été évoqué en moyenne à l’âge de 7 mois puis confirmé à 12 mois en moyenne (extrêmes : 1 mois -14 ans).L’atteinte rénale est présente dans 100% des 49 cas, elle est caractérisée par une protéinurie tubulaire proximale. Le profil de cette tubulopathie est variable d’un enfant à un autre : 15 sur 42 (35%) ont une acidose marquée au diagnostic, nécessitant un ajustement substitutif par bicarbonate. La perte phosphocalcique est également variable puisque 26 ont eu des signes de rachitisme (dont 14 avec une atteinte clinique typique). On note chez un patient une crise de tétanie hypocalcémique et chez un autre une ostéomalacie à l’âge adulte. Une deshydratation extracellulaire chronique est retrouvée chez 15 d’entre eux. Il existe une atteinte du glomérule dans 27 cas, apparue en moyenne à l’âge de 15 ans (de 3 à 34 ans) et 3 patients ont présenté, à l’occasion d’un épisode viral, une insuffisance rénale aiguë transitoire. La prise en charge thérapeutique rénale de ces patients, basée sur la supplémentation en bicarbonate, vitamine D, phosphore et calcium, ne peut être détaillée ici. Cette supplémentation est suivie de façon variable.
Il est difficile d’évaluer l’observance thérapeutique dans ce type d’étude. L’atteinte oculaire est retrouvée chez 48/49 patients. Un patient n’a pas de cataracte (recherchée à deux reprises) et son frère n’a qu’une cataracte partielle unilatérale. Chez tous les autres, la cataracte est bilatérale et a été opérée à un âge moyen de 7 mois pour le premier œil. Le glaucome est associé dans 63% des cas, traité dans tous les cas médicalement et chirurgicalement. La recherche d’une atteinte tardive cornéenne est rarement retrouvée dans les comptes rendus d’ophtalmologie, elle est notée chez seulement 8 enfants (contre 50% dans la littérature). La qualité de la vision est également difficile à estimer car les échelles utilisées varient d’un endroit à un autre. Parmi les 27 cas où cette donnée est accessible, 8 enfants ont une amblyopie profonde, 6 ont une vision leur permettant de saisir un objet, 9 peuvent attraper une miette et 4 n’ont pas de retentissement fonctionnel visuel. Il existe une atteinte neuromusculaire chez 98% des patients, marquée essentiellement par une hypotonie des premiers mois de vie et un retard cognitif. L’importance des difficultés est néanmoins très variable et n’est que rarement évaluée par des méthodes quantitatives ou semi-quantitatives. Le déficit de tonus en période néonatale est retrouvée chez 41 enfants, absente chez 4 et non spécifiée chez 4 autres. La marche est acquise à 48 mois en moyenne (non acquise à 10 ans chez 4 patients). Une hyperlaxité ligamentaire est notée dans 19 cas. Les premières phrases apparaissent en moyenne à 50 mois (donnée précisée chez 20 enfants) et 8 enfants communiquent par gestes et jargon à 10 ans. Dix enfants ont été intégrés en maternelle et primaire en milieu scolaire ordinaire au moins une année (CLIS ou auxiliaire d’intégration scolaire). Vingt huit enfants sont actuellement en IME pour « déficit visuel associé à d’autres handicaps », 3 sont en EMP, 2 en hôpital de jour, 6 dans un foyer occupationnel, 2 habitent chez leurs parents sans prise en charge occupationnelle après 25 ans et 2 sont socialement indépendants. Des crises convulsives sont apparues chez 13 sujets, de type varié. Quatre enfants ont des anomalies électriques sans crises cliniques. Parmi les 21 dossiers où cette donnée est précisée, une IRM cérébrale a été effectuée chez 9 enfants et un scanner chez 2 enfants. Ces examens sont deux fois normaux mais effectués dans la période néonatale. La principale anomalie est l’atteinte de la substance blanche, retrouvée 6 fois. L’atteinte du système nerveux périphérique caractérisée par l’abolition des réflexes ostéo-tendineux est notée dans 30 cas, non précisée dans 14 cas. Il existe une hypertonie périphérique avec réflexes vifs dans 3 cas et 2 nourrissons ont des réflexes dits présents. Le décalage statural apparaît constant (à 5 ans, taille moyenne à -3,6 DS et poids à - 2,8 DS) mais d’importance variable. Leur courbe de croissance staturale ne montre pas d’accélération prépubertaire mais se poursuit de façon linéaire jusqu’à plus de 22 ans. La taille à 21 ans est en moyenne de 154 cm (130 à 173 cm) et le poids de 52 kg (31 à 94 kg). Deux patients sont obèses dont 1 sous trithérapie anti-épileptique. Les manifestations orthopédiques sont retrouvées dans 32 cas ; 16 scolioses sont signalées et ont été traitées par chirurgie dans deux cas. Sont également notées la déformation majeure des membres inférieurs en genu valgus (8 cas), la luxation de hanche (3 cas), des kystes osseux ou articulaires (1 cas cervical et 3 cas poplité), 1 patient ayant une malformation de la charnière cervicale. Des manifestations inflammatoires des articulations (sans hyperuricémie concomitante) sont présentes 5 fois. Divers éléments cliniques doivent être signalés, retrouvés de façon non fréquente : tuméfactions sous cutanées de type lipome (5 cas), kystes palmo-plantaires, kystes des gencives, otites chroniques avec déficit auditif transmissionnel, craniosténose (3 cas). Il existe 19 cas de cryptorchidie (dont 15 bilatérale), cette donnée n’étant pas spécifiée dans 20 cas. Huit patients ont eu des manifestations hémorragiques importantes (péri et post-opératoires. On retrouve également chez 17 patients une anémie microcytaire importante et chronique attribuée dans la majorité des cas à une carence en fer, mais ne se corrigeant pas sous traitement martia (fer oral). Six patients ont une hypercholestérolémie mais ce dosage n’est retrouvé que 9 fois. Quatre patients de cette série sont aujourd’hui décédés : deux par insuffisance rénale terminale (33 mois et 50 ans) et deux par déshydratation lors d’une gastroentérite (6 ans et 14 ans).
Grâce au soutien de l'ASL, notre équipe a développé ces dernières années de nouvelles approches des fonctions de la protéine OCRL1 dont l'inactivation par mutation est responsable du syndrome de Lowe. OCRL1, présente dans toutes les cellules de l'organisme, est principalement localisée dans une structure centrale de la cellule appelée « appareil de Golgi ». Notre équipe a montré qu' OCRL1 est normalement associée à une protéine de la famille des GTPases Rho et peut être de ce fait « délocalisée » au niveau de l’enveloppe périphérique de la cellule ou membrane plasmique. Dans les cellules de malades, l’absence de la protéine OCRL1 entraine donc une accumulation de PIP2 dans la membrane plasmique.
Actine PIP2 Superposition
Accumulation anormale du lipide PIP2 (en vert) dans les structures d'actine membranaire (en rouge) d'une cellule de peau d'un patient atteint de syndrome de Lowe.
Ayant montré pour la première fois, que le défaut d'OCRL1 dans les cellules de malade altère la membrane cellulaire, nous étudions maintenant les perturbations des propiétés de migration et d'adhésion cellulaires qui peuvent en résulter. Ces propriétés sont étudiées au laboratoire, sur des cellules issues des biopsies cutanées de patients.
Par ailleurs, afin d'étudier des tissus atteints par la maladie qui ne sont pas accessibles au prélèvement (sytème nerveux central et cristallin), nous cherchons à inactiver la protéine OCRL1 dans des lignées cellulaires humaines de ce type. Ces modèles cellulaires qui sont en cours de développement dans notre laboratoire devraient permettre, pour la première fois, de mieux caractériser les anomalies moléculaires et cellulaires responsables du retard mental et de la cataracte dans le syndrome de Lowe.
Ces quelques données sont encore très incomplètes et illustrent la difficulté du travail rétrospectif. Néanmoins, elles soulignent la relative variabilité du phénotype du syndrome de Lowe et appellent à la mise en place d’un travail prospectif commun rigoureux pour les patients les plus jeunes. Il importe en effet de pouvoir préciser les données remarquées ici à plus large échelle. Cette étude se poursuit donc actuellement, par l’élaboration d’un cahier de suivi, proposé à tout médecin prenant en charge un patient porteur d’un syndrome de Lowe. Ce cahier de suivi propose un canevas commun d’exploration (réaliser les examens nécessaires et suffisants) et quelques règles générales quant à la prise en charge thérapeutique de cette affection rare et peu connue.
Nous tenons à remercier sincèrement tous les praticiens et toutes les familles qui ont participé à ce travail.
Dr Genevieve Baujat, pédiatre, Hôpital Necker-Enfants Malades – Paris
Pour tout le Réseau Médical Français du syndrome de Lowe (coordonateur : Pr Lunardi, CHU Grenoble).
"Les travaux des équipes du docteur Gacon et du professeur Lunardi ont été publiés dans un journal de génétique humaine - "Human Molecular genetics" en juillet 2003. référence :
http://www.ncbi.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=search&term=Gacon.g
Compte rendu des travaux menés aux Etats Unis lors d'une conférence en 2002 par un groupe de travail ainsi composé:
(ce compte rendu a été présenté par le Dr Gadisseux neuropédiatre au CHU de Bicêtre à l'AG 2003)
Robert Nussbaum,
Kaye McSpadden, {Génétique et Biochimie
Andrew Thomas
Richard Lewis Ophalmomogie
Eileen Brewer Néphrologie
Philip Zeitler Endicrinologie
John Digiovanni Dermatologie
Mike Harrison Orthodontie
Ingrid Taffe,
Lawrence Chamas, {Neurologie
Anne Smith
L'ensemble de l'exposé de M. Gadisseux n'est pas reproduit ici, car il nécessite des commentaires or, seuls les transparents ayant soutenu la présentation nous ont été communiqués. Ne sont donc reproduits que quelques tableaux statistiques et informations synthétiques sur l'aspect neurologique de la maladie.
Ces tableaux et informations ont une valeur indicative moyenne et ne peuvent donc être une indication précise pour chacun de nos enfants dont les atteintes sont très différentes de l'un à l'autre.
Incidence des troubles neurologiques (tableau fourni par le LSA août 2002)
âge nombre retard épilepsie
d'enfants mental
moins de 5 ans 7 0% 0%
5-12 ans 26 80% 35%
13-17 ans 10 100% 50%
18 ans et plus 23 87% 65%
total 66 77% 44%
troubles du hypotonie insuffisance
comportement rénale
moins de 5 ans 0% 100% 0%
5-12 ans 73% 96% 12%
13-17 ans 90% 100% 30%
18 ans et plus 96% 96% 48%
total 76% 97% 26%
HYPOTONIE
Aspect clinique
Hypotonie axiale et périphérique
Hypotonie faciale, jugale,
Sensation de faiblesse musculaire
Hernie ombilicale, inguinale
Scoliose
Retard de la marche
Constipation
Ostéoporose - fractures (50%)
Acquisition de la marche
5 ans 17%
5-13 ans 71%
13-18 ans 81%
plus de 18 ans 68%
EPILEPSIE
Incidence
Inf à 5 ans 0%
5-12 ans 35%
13-17 ans 50%
plus de 18 ans 65%
Total 44%
Types de crises
Convulsions fébriles (11%)
crises partielles
crises généralisées
Il n'existe aucune corrélation entre l'apparition de crise d'épilepsie et les images observées en IRM la fonction rénale et le degré de retard mental
Un traitement préventif n'est pas utile
RETARD INTELLECTUEL
Quotient intellectuel
Sup. à 85 6 %
70-85 19 % Intégration
55-69 9 %
40-54 16 % CLISS
25-39 28 % IME
Inf. à 25 22 %
Corrélation directe entre retard et trouble du comportement
Pas de corrélation avec lésions IRM, épilepsie. Pas de profil cognitif spécifique.
Troubles du comportement
Chez le jeune enfant : Cri perçant; stéréotypies oculo-digitales.
Chez l'enfanr: Agressivité,comportement antisocial, impulsivité.
Chez l'addolescent et l'adulte: Stéréotypies, obstination, accès de colère.
Conclusions :
Importance d'un diagnostic précoce du syndrome, d'une prise en charge précoce des problèmes ,
visuels, d'une rééducation ciblée, des troubles du tonus axial (déplacement) et bucco-faciaux(orthophonie)
un bilan neurologique(IRM, EEG), vers 5-6 ans , une surveillance et un traitement des troubles du
comportement dès le plus jeune âge.